Het New York van de jaren dertig. De vrolijke en dappere Annie woont samen met een groep weeskinderen in het weeshuis.
Het leven daar is lang niet altijd even makkelijk. De kinderen moeten hard werken en Miss Hannigan, de leidinggevende binnen het weeshuis, is streng en nogal onaardig. Toch laat Annie zich niet zomaar uit het veld slaan. Ze blijft geloven dat haar echte ouders op een dag terugkomen om haar op te halen. Elke avond droomt ze ervan hoe het zal zijn als ze eindelijk weer bij haar familie is.

Op een dag krijgt Annie een bijzondere kans. De rijke zakenman Oliver Warbucks zoekt een kind dat een week bij hem thuis wil komen wonen en samen de kerstdagen wil doorbrengen. Annie wordt uitgekozen en komt terecht in een wereld die ze helemaal niet kent. In het enorme huis maakt ze kennis met Warbucks, zijn trouwe butler en zijn vriendelijke personeel. Ze krijgt mooie kleren, lekker eten en ontdekt hoe het leven van een rijke familie eruitziet. Met haar vrolijkheid en ongerepte natuur brengt Annie leven in het iets te grote en lege woonhuis van meneer Warbuck.

Meneer Warbucks raakt daardoor steeds meer gesteld op Annie. Hij wil graag iets voor haar betekenen en besluit haar te helpen bij haar zoektocht naar haar ouders. Samen proberen ze uit te vinden waar Annies familie is gebleven. Er wordt zelfs een grote oproep gedaan op de radio. Voor Annie is dit misschien wel haar grootste kans om eindelijk haar droom waar te maken. Ze kan bijna niet wachten om haar ouders weer te ontmoeten en eindelijk een echt thuis te hebben.
Dan verschijnen er plotseling twee mensen die beweren dat zij Annies ouders zijn. Annie is dolgelukkig. Zou haar grootste wens dan eindelijk uitkomen? Ze kan bijna niet geloven dat ze haar familie misschien binnenkort weer in haar armen kan sluiten.
Maar terwijl Annie steeds dichter bij haar verleden komt, blijkt dat niet iedereen eerlijk is over wie hij of zij werkelijk is.
Er zijn mensen die heel andere plannen hebben dan ze laten merken…